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华北制药集团有限责任公司培训团赴巴西培训总结

2014/02/27
出访单位:华北制药集团有限责任公司
出访国家:巴西
成果分类:医疗卫生
接待渠道:巴西考波姆商贸公司
培训时间:2014.1.1.-2014.1.30

    2014年1月1日至1月30日,华北制药集团有限责任公司来自质量管理体系相关专业的高级专业技术人员一行5人到百密达、辉瑞两大药品跨国公司的巴西工厂进行药品质量管理体系的培训,此次培训的目的是使华北制药公司相关无菌制剂生产质量管理尽快达到欧美高端质量管理体系要求,为华药的制剂产品,包括头孢类、青霉素类、非青非头类等,通过国际认证,走出国门,占领国际市场,同时储备质量管理人才奠定基础。

    为达到预期的培训效果,按照我们的培训需求,经过与巴西工厂的沟通,巴西工厂为此次培训做了详细的培训安排,内容涵盖以下方面:

    1、药品生产企业质量管理的各个系统(物料系统、生产系统、包装和贴签系统、设备和设施系统、质量管理系统、质量控制系统)的现场及管理文件的培训;

    2、结合巴西药政部门近期出台的原料药进口注册法规的要求及巴西对原料药及制剂的GMP法规,进行巴西药政注册及法规培训。两个巴西工厂组织培训的老师及课程分别是:

公司名称

教师姓名

职务

课程内容

Bimeda-Mogivet

Stephen

厂长

公司介绍、总体协调

Elaine

QA主管

生产系统、质量管理系统等

Leticia

QC主管

质量控制系统

Bimeda-Mogivet

Salame

仓库主管

物料管理系统

Nelson

注册部经理

注册法规

Phizer-Teuto

Fanny

QA经理

公司质量体系介绍、生产系统、质量管理系统等

Pollycia

注册主管

巴西法规、GMP法规

Wender

QC主管

质量控制系统

Murilo

QA主管

供应商管理、偏差管理

    两大巴西工厂的介绍及此次培训的总结如下:

    一、百密达巴西工厂培训总结

    百密达公司是有着46年历史的世界知名药品生产企业,在世界5个国家建立了7个工厂,分布在爱尔兰、美国、加拿大、巴西、肯尼亚。百密达公司巴西工厂建有口服液体制剂、混悬液、半固体制剂、无菌液体制剂等生产线,我们重点对其无菌液体制剂生产线的生产质量管理系统进行了学习。

    (一)生产管理系统

    百密达公司巴西工厂共有两个车间,一个为口服制剂生产车间,另一个为无菌生产车间。我们重点对无菌制剂生产质量相关系统进行了学习,无菌车间共有两条无菌液体制剂生产线,其中一条生产线为自动分装线,另一条为半自动分装线。

无菌车间从厂房的布局设计就注重细节,考虑到了人流、物流、工艺流等方面的最佳有机结合,达到了布局合理、紧凑、减少交叉污染的目的,洁净区内部的设计也避免产生不易清洁的死角,例如垂帘的吊钩设计。在日常的生产管理中,紧紧把握住了标识管理实现可追溯性的内涵。更加注重厂房及设备的清洁,实现了每批产品完成后,洁净区内设备的所有部件均拆下来,清洗干净,使得厂房、设备明亮如新。 

    1、厂房布局合理、紧凑

    厂房在设计之初就根据生产的工艺流程、生产能力、质量控制要求,充分考虑了流转过程最高效,人流、物流最顺畅,交叉污染几率最小、洁净区面积最经济的设计理念。按照原材料、包装材料、成品流转的要求,原材料库、包材库紧邻配料间、洗瓶间,成品库与最终成品生产线相通,缩短了周转环节,既提高效率又减少了交叉污染的风险。

    2、物料转运管理

    由仓库统一称量物料并配批,从而减少了车间剩余物料退库环节并节省了车间物料暂存区面积。每批原辅料由仓库管理人员按照生产指令在仓库称量间进行称量,称量后在每件物料包装上粘贴物料标识,经净化后传递到生产区域,生产区域人员对于每件的数量、批号均进行核对并签字确认。

    配制后的料液经除菌过滤后从管路打入分装前的缓冲罐中,缓冲罐为带有呼吸器的密闭罐,放于A级层流下。

    3、环境监测

    分装间的环境监测和取样均由车间人员执行,QA人员不进入洁净区,减少对洁净区的污染。分装间粘贴有环境监测布点表,清晰标明取样点位置以及取样的方法(沉降碟、擦拭取样、接触碟、手指菌落等),便于操作。分装岗位对于不平整表面(如分装头、设备拐角及门把手)使用擦拭法进行取样。从而较全面、有效的涵盖了关键无菌区域的无菌监测情况。

    4、生产后的清场管理

    每批生产结束后均进行彻底清场。对于能够拆卸的设备部件,要求生产人员将与最终产品直接接触的设备零部件全部拆卸,房间内能够拆卸的部件也全部拆卸,送到清洗间进行彻底清洁,需要灭菌的,均装入呼吸袋,经湿热灭菌柜灭菌后进入;对于其他设备表面,要求生产人员用清洁剂及消毒剂进行擦拭;物料配制罐、分装室的缓冲罐均在线清洗、灭菌;除菌过滤器在每批生产结束后,先进行清洗,再测完整性,需储存时,放入酒精溶液中储存,使用前再清洗、灭菌,灭菌后再测完整性,合格后使用。由于生产人员严格执行清场操作,使得使用了十年的厂房、设备均保持崭新的状态。

    5、内包材、洁净服的清洁、灭菌控制

生产所用胶塞、铝盖的清洗均委托外部专业公司进行,清洗后的胶塞、铝盖均用呼吸袋包装,经湿热灭菌后进入分装室;洁净区的衣服也是委托外部公司进行清洗,清洗后装入呼吸袋进行湿热灭菌。这就可以减少清洗区域、清洗设备、清洗人员;分装用小瓶在清洗前就非常洁净,因此通过提高对小瓶进货质量进一步保证了产品质量。

    6、标识管理

    标识管理的目的是防止混淆、差错、便于追溯。我公司要求每个生产功能间、生产设备上均悬挂固定的状态标识牌,用可涂改的笔及时填写当批的生产状态。而巴西工厂又有了进一步的要求,他们要求在现场填写并悬挂纸质的生产状态标识卡,在生产结束后将此状态标识卡粘贴到批记录上,既满足了在现场标识的目的,又能在每批记录中追溯到此过程是否得到实施。

在生产区域的每一个传递窗均贴有编号,编号字体醒目美观;所有设备上均粘贴有清洁标识、验证标识;一般生产区的钥匙上均贴有编号,防止混淆、便于查找。 

    7、其他细节管理

    进入洁净区的人流、物流通道的各个门之间均安装互锁装置,在进入洁净区的门口安装有互锁指示灯,可以显示各个门的开关状态,便于管控;进入洁净区的人员更衣示意图非常详细,能够更好的指导更衣操作;灭菌柜有连续显示和监测温度的装置;GMP要求生产记录要及时填写、内容真实,这是质量管理的最基本要求,同时也是最容易疏忽的环节,而该工厂的生产操作人员均能够及时填写生产记录,这充分体现了该工厂具有较高的基础管理水平。

    (二)空调系统

    无菌液体制剂车间共有4套空调系统。分别控制两条生产线、洗瓶区域、灭菌后包材、器具接收区域。

    空调系统及其送回风管路占据单独一层,摆放整齐,便于维修及清洁。

    空调系统的验证周期为6个月,委托外部的专业验证公司进行,空调系统验证分为:验证方案、验证测试及验证报告、测试数据及校验附件三部分组成。验证内容包含:高效完整性测试、换气次数、洁净室不同房间的压差、静态尘埃粒子测试、动态尘埃粒子测试、温湿度测试、A级风速测试、亮度噪音测试,所有测试项目均有接受标准及判定依据,测试完成后对测试数据汇总分析,得出验证结论。验证时除去以上验证项目外,对每块高效上下游压差均进行监测,对A级区风速除控制其符合标准限值外,还控制风速均一性。

空调机组初效以及中效过滤袋定期直接更换,不重复清洗使用。

百密达加拿大公司对洁净区内每一块高效的上下游压差均有日常监测。

    (三)仓储系统

    该公司仓储系统有原材料库、包材库以及成品仓库,有物料接收区以及成品发运区,包材库储藏条件为常温(30℃以下),原材料库、成品库储存条件为25℃以下。仓库设有取样间、称量间。标签、纸盒等印刷包装材料上锁专人管理。

物品经进货验收合格后摆放在立体货架上,货架及货位均有编号。以下细节值得借鉴:

    1、每批原料上均张贴有待检签以及放行签。

    2、仓库温度分布验证时使用可连续监测并存储数据的温度记录仪。

    3、原料库以及成品库中物料和产品每批均进行裹膜,便于管理。

    4、仓库大门上有一个可开关的小窗口,用于内外人员对话或传递记录,此窗口的设立可减少不必要的开大门的机会,从而降低了外界虫鼠进入仓库的几率。

    5、仓库用品定置摆放

这是仓库的桌面,规范整齐。从右向左分别是:岗位风险识别、岗位SOP、岗位台账、表、岗位记录。桌面上是岗位使用小工具和日历。

    6、仓库所用的温湿度记录纸为彩色表头,均由QA管理发放,避免私自复印。仓储以及生产现场放置的文件均规范,在记录盒上编制有编号且有文件名称和文件号。

    (四)设备维护保养以及校验

    该公司生产系统设备的日常维护为公司内部人员执行,设备的定期维修及仪器仪表的定期校验均委托外部专业公司进行。公司建立了设备维护保养及仪器仪表校验台账,对于不同类别的设备、仪器使用不同的颜色进行标识,每月汇总更新,便于管理。校验台账中有仪表精度一栏。生产现场的校验标识也很完善,如干热灭菌柜6个探头的校验标识均粘贴在现场,便于管理。

    (五)质量控制

    该公司质量控制现场分为化学实验室以及微生物实验室。一下细节管理值得借鉴:

    1、各类试剂使用色块管理,便于区分,试剂瓶上用不同的颜色标识溶液的种类,便于查找。

    2、试剂瓶上除注明名称、批号、配制日期、有效期、配置人之外,还有参考文献来源、注意事项说明。

    3、室温放置的标准品除放置了干燥剂外,还放置在抽真空干燥箱内,每天室温抽真空干燥一次。

    4、培养箱内外放置温度探头,每次记录时查询上一次清零至本次观察间的最低和最高温度并记录,检查后清零。仓库也放置了电子探头记录温湿度,同样的方法记录。

    (六)质量保证管理

    该公司质量保证管理系统的有以下值得借鉴之处:

    1、公司设置有药师,对产品技术负责,从技术角度识别产品风险;QA对过程控制负责。当偏差为重大偏差以及关键偏差时需要由药师进行签字。

    2、产品批记录发放时从计算机系统形成记录索引号并从仓库物料中实现电子配批,利于物料管理,系列号与产品批号关联,便于追溯。

    3、QA负责核对生产指令以及生产记录,在指令上签字后发放。

    4、批记录中:

l 批记录审核内容包含在一张审核页中,内容全面。

l 批记录中有人员进入洁净区记录。

    批记录中有人员在操作过程中停止操作的记录表,便于追溯。

    5、验证数据以及报告每页签字,便于管控。

    (七)虫鼠控制

    公司厂区、生产区、仓储区等均放置捕鼠设施,并有明显编号标识,各区域使用的部署设施原理不同,仓储区、生产区是使用物理粘鼠的方法,外围区域使用化学灭鼠药。定期由外部公司对各个捕鼠设施进行检查,填写检查记录及检查报告。

    二、辉瑞公司Teuto工厂学习总结

    Teuto工厂始建于1947年,在2001年扩建到现在的厂址,2010年被辉瑞公司收购。该工厂的销售量在巴西位于第四名。该工厂是拉美地区规模最大的制药企业,占地面积300000平方米,建筑面积105000平方米。主要产品剂型有固体制剂、半固体制剂、液体制剂、无菌注射剂、滴眼剂等,产品类别涉及抗生素(头孢类、青霉素类、非青非头类)、药膏等。拥有约3000名员工,其中质量管理人员120名,质量检验人员300名。建有自己的药理学院,用于普通药品的生物等效性监测。注重生态环境保护,在工业园区内建有700000平方米的生态园,饲养着各种牲畜、鸟类,环境优美。该工厂与辉瑞强强联合后,能够加快专利即将到期药品的研发进程,同时学习辉瑞高端的质量管理体系,从而将药品销往世界高端市场。

华药公司QA团队在辉瑞公司巴西Teuto工厂进行了为期一周的学习,由于时间有限,我们重点在生产、质量、注册等方面接受了培训。具体学习总结如下:

    (一) 生产系统

    Teuto工厂具有独立的青霉素、头孢菌素粉针以及无菌水针等生产线,生产设备先进。值得我们借鉴的方面如下:

    1、生产设备先进,拥有国际知名的设备,如IMA、B+S分装线。

    2、每个房间门口张贴有着装要求以及防护要求。生产区域、仓储区域受控管理,刷卡方可进入。人员以及物流通道配备有互锁,防止房间门对开。

    3、液体车间,具有三台自动灯检机,可以自动进行灯检,避免人为差错。

    4、包装后每件产品均进行称重,复核正确设备打印出放行单确认放行。

    5、传递窗对相邻房间有压差表,保证是正压状态。

    6、人员佩戴带有呼吸器的面罩,对环境以及人员均具有保护作用。

    7、生产配批由电脑系统进行控制。由计划员排定生产计划,材料员提出材料需求,由电脑系统进行配批。

    (二) 质量管理系统

    质量管理组织机构完善,人员配备充足(QA人员120人,QC人员300人),验证工作细致,全面,包括工艺验证、培养基模拟灌装验证、无菌检验方法验证等。

QC实验室为单独的建筑,内部布局合理,具有相当的规模,以下方面值得借鉴:

    1、专门的称量间、干燥间、试剂以及标准品间。

    2、QC部门分班24小时运转。最大有效的利用仪器场地资源,保证中间体和产品检验结果及时。

    3、实验室管理有序。理化检验和仪器检验都分成6个小组,在检验小组的墙上都张贴工作任务表,任务表中悬挂各小组待检样品的工作卡。工作卡(内容包括品名、规格、批号、检验依据、检验项目、检验报告完成日期等)和批检验记录在产品的取样送检同时填写,工作卡随样品分送至不同的检验部门,部门再根据工作量进行分组,每个检验项目完成后在工作卡中勾选该项完成。这种工作任务表可以随时查看各小组及每批样品的检验进度,而且减少了检验交接班时的时间。

    4、实验室仪器档次高,提高了检验效率,保障检验准确度。仪器室有26台液相色谱仪、6台气质联用仪、3台超高。理化室的溶出仪也有三台普通智能溶出仪和9台美国Distek的 Symphony 7100无水浴型溶出度仪。

    5、配备有20℃~25℃以及30℃~35℃培养间进行产品以及培养基的培养。内部设置了多个温度监控点,并有报警装置,由于QC部门24小时运转,若有温度报警时,微生物检验岗位人员就可以及时的对培养异常进行处理。

    6、SOP编写可操作性强。液相SOP对于使用的色谱柱、流速、温度、保留时间、运行时间、出峰时间都有明确要求;对于无菌检验方法是直接法的苄星青霉素产品,根据产品自身有沉淀在观察结果时不宜观察的实际情况,在无菌检验培养14天后再增加转接培养4天的要求,虽然延长了检验周期,但是保证了每批检验结果准确。

    (三) 仓储系统

    Teuto工厂具有独立的原料仓库和成品仓库。仓储系统值得我们借鉴的方面如下:

    1、仓库有接收区,两道门不能对开。接收后每件产品均张贴物流签。